Tumor- und Metastasenmikromilieu
Trotz multimodaler Therapieansätze und deren ständiger Weiterentwicklung lassen sich solide Tumore insbesondere nach Metastasierung häufig nicht kurativ behandeln. Insbesondere die große Heterogenität von Tumoren, welches sich unter anderem auf das Tumormikroenvironment zurückzuführen lässt, erschwert zielgerichtete Therapien. Das Tumormikroenvironment besteht aus diversen Zellpopulationen wie den Immunzellen, gefäßbildenden Endothelzellen sowie Stroma bildenden Fibroblasten, welche die Tumorzellen umgeben.
Das Labor befindet sich im LFI (Gebäude 13), Ebene 5, Raum 703. Der Einzug in das neu konstruierte TRIO-Gebäude, 3. Etage wird im Januar 2024 erfolgen.
Tumormikroenvironment
Aufgrund der prominenten Rolle von Makrophagen in der Angiogenese wird untersucht, welche Gene in Makrophagen innerhalb von Tumoren hochreguliert werden. Beispielsweise zeigte sich, dass Makrophagen den Liganden Gas6 der TAM Rezeptortyrosinkinasen innerhalb von Tumoren hochregulieren. Mithilfe von Tumormodellen in Wildtyp und Gas6 Knockout Mäusen konnten wir zeigen, dass Gas6 in Makrophagen innerhalb von Tumoren durch Stimulation mit IL-10 und M-CSF hochreguliert wird und hierdurch mit einem tumorfördernden Kreislauf das weitere Wachstum unterstützt. Entgegen vorherigen Veröffentlichungen konnte gezeigt werden, dass Gas6 keinen Einfluss auf das Blutgefäßwachstum in Tumoren hat.1 Die Rolle der TAM Rezeptoren wurde darauf in humanen kolorektalen und gastroösophagealen Karzinomen von uns untersucht. Bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen wird Gas6 von Makrophagen gebildet wird und die Rezeptoren Tyro3 und Mer sind von Bedeutung für das Überleben von Patienten mit kolorektalen Karzinomen.2 Zuletzt konnten wir zeigen, dass im Magenkarzinom eine hohe Expression des Tam Rezeptors Mer mit einer Lymphknotenmetastasierung assoziiert ist und die CRISPR/CAS-9 Ausschaltung des Gens Mer in vitro und in Tumormodellen zu einem verminderten Zellwachstum führt, welches durch eine spezifischen Blockade des Mer Rezeptors reproduzierbar war und somit neue therapeutische Ansätze bieten könnte.3
In soliden Tumoren ist die Bildung von neuen Blutgefäßen ein entscheidender Schritt in der Karzinogenese, um aus einem initial avaskulären Tumor einen wachsenden, vaskularisierten Tumor zu formen. In spontan karzinogen induzierten Tumormodellen wurde der angiogene Faktor PlGF (Placenta Growth Factor) durch eine Hemmung mit Antikörpern und durch genetische Mausmodelle als neue Therapiezielstruktur untersucht und bestätigt. Die Inhibition von PlGF führt zu weniger chaotischen Blutgefäßen innerhalb des Tumors5. Da insbesondere Makrophagen pro-angiogen wirken, untersuchten wir angiogene Signalkaskaden in myeloischen Leukämieerkrankungen. Mit PlGF Knockout Mausmodellen und pharmakologischer Inhibition konnten wir zeigen, dass PlGF Inhibition in Imatinib resistenter CML eine Therapieoption darstellen kann. PlGF wird im Mikroenvironment der CML durch fibroblastoide Knochenmarkstromazellen hochreguliert und induziert eine pro-leukämische Umgebung mit einer Induktion von Blutgefäßbildung, Proliferation der Leukämiezellen und Reprogrammierung des Metabolismus der Leukämiezellen6,7.
Unsere Arbeitsgruppe konnte zuletzt zusammen mit der Arbeitsgruppe von Prof. Ruiz de Almodovar zeigen, dass in Tumoren innerhalb von Endothelzellen die STAT3-YAP/TAZ Signalkaskade aktiviert ist und so die Tumorangiogenese unterstützt8. In diesem Bereich besteht weiterhin ein Forschungsschwerpunkt.
In den letzten Jahren untersuchte unsere Arbeitsgruppe wie sich das Tumorstroma in Primärtumoren und Metastasen unterscheidet und die Therapie beeinflussen könnte. Wir nutzen die Stärke der chirurgischen Tumorbehandlung, die uns die Arbeit mit primär aus Patienten insolierten Zellen ermöglicht. Beispielsweise zeigen Fibroblasten als Teil des Tumorstromas einen deutlichen phänotypischen Unterschied zwischen Primärtumoren und Metastasen. Wir fanden, dass Fibroblasten in Metastasen hochgradig aktiviert sind und zu einer Versteifung der Metastasen führen, die durch Renin-Angiotensin Inhibitoren gehemmt werden kann. Hierdurch wird die Angiogenese weniger stimuliert und Patienten mit Lebermetastasen haben ein verlängertes Überleben9.
Aktuell konnten wir die Wirkung von Renin-Angiotensin Inhibitoren auch in neoadjuvant behandelten gastro-ösophagealen Karzinomen bestätigen.10In primären Patientenproben aus kolorektalen Karzinomen und in Tierversuchen konnten wir zeigen, dass in Lebermetastasen eine Subpopulation von VEGFR1+ Makrophagen besteht, die stark pro-angiogen polarisiert ist und mit einem schlechten Gesamtüberleben der Patienten korreliert1. In Tierversuchen konnten wir zeigen, dass auch durch einen chirurgischen Eingriff wie einer Splenektomie das Tumormikroenvironment verändert werden kann1.
Das Verständnis über die Gemeinsamkeiten und Unterschiede des Tumormikroenvironments von Primärtumoren und ihrer Metastasen soll helfen, zielgerichtete Therapien zu entwickeln und langfristig die Prognose der Patienten zu verbessern.
Publikationen
Loges S*, Schmidt T*, Tjwa M, et al. Malignant cells fuel tumor growth by educating infiltrating leukocytes to produce the mitogen Gas6. Blood. 2010;115(11):2264-2273. doi:10.1182/blood-2009-06-228684 *contributed equally
2 Schmitz R, Valls AF, Yerbes R, et al. TAM receptors Tyro3 and Mer as novel targets in colorectal cancer. Oncotarget. 2016;7(35):56355-56370.
3 Wirsik NM*, Chen M* et al. Targeting the receptor tyrosine kinase MerTK shows therapeutic value in gastric adenocarcinoma. Cancer Medicine. 2023 (Accepted) *contributed equally
4 Schmidt T, Ben-Batalla I, Schultze A, Loges S. Macrophage-tumor crosstalk: role of TAMR tyrosine kinase receptors and of their ligands. Cell Mol Life Sci. 2012;69(9):1391-1414. doi:10.1007/s00018-011-0863-7
5 Van de Veire S, Stalmans I, Heindryckx F, .. Schmidt T et al. Further pharmacological and genetic evidence for the efficacy of PlGF inhibition in cancer and eye disease. Cell. 2010;141(1):178-190. doi:10.1016/j.cell.2010.02.039
6 Schmidt T, Kharabi Masouleh B, Loges S, et al. Loss or inhibition of stromal-derived PlGF prolongs survival of mice with imatinib-resistant Bcr-Abl1(+) leukemia [published correction appears in Cancer Cell. 2020 Jan 13;37(1):135-136]. Cancer Cell. 2011;19(6):740-753.
7 Schmidt T, Carmeliet P. Angiogenesis: a target in solid tumors, also in leukemia?. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:1-8. doi:10.1182/asheducation-2011.1.1
8 Shen Y, Wang X, Liu Y, et al. STAT3-YAP/TAZ signaling in endothelial cells promotes tumor angiogenesis. Sci Signal. 2021;14(712):eabj8393.
9 Shen Y, Wang X, Lu J, et al. Reduction of Liver Metastasis Stiffness Improves Response to Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Cell. 2020;37(6):800-817.e7. doi:10.1016/j.ccell.2020.05.005
10 Wirsik et al. Inhibition of the renin-angiotensin system improves survival in patients with upper gastrointestinal adenocarcinoma treated with perioperative chemotherapy.
BJS (under Review)
11 Freire Valls A, Knipper K, Giannakouri E, et al. VEGFR1+ Metastasis-Associated Macrophages Contribute to Metastatic Angiogenesis and Influence Colorectal Cancer Patient Outcome. Clin Cancer Res. 2019;25(18):5674-5685. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2123 *contributed equally
12Stöth M, Freire Valls A, Chen M, et al. Splenectomy reduces lung metastases and tumoral and metastatic niche inflammation. Int J Cancer. 2019;145(9):2509-2520.
Das Team
Mitarbeitende
Dr. Naita M. Wirsik (Link zur Person)
Dr. Karl Knipper (Link zur Person)
Dr. Nikolai Schleußner, Postdoc DKFZ Universität Heidelberg
Doktorandinnen und Doktoranden
Ines Löffler
Svenja Junemann
Moritz Banse
Louisa Simon
Technisches Team
Michaela Heitmann, BTA
E-Mail michaela.heitmann@uk-koeln.de
Susanne Neiß, MTA
E-Mail susanne.neiss@uk-koeln.de
Lisa Raatz, B. Sc., Biologielaborantin
E-Mail lisa.raatz@uk-koeln.de
Anke Wienand-Dorweiler, BTA
E-Mail anke.wienand-dorweiler@uk-koeln.de