AG Tumormikromilieu, Tumormetabolismus und Therapieresistenz

In der jüngsten Vergangenheit ist die Bedeutung der Interaktion zwischen den verschiedenen Zelltypen, welche die Mikroumgebung des Tumors widerspiegeln, immer stärker hervorgetreten. Daher widmen wir uns diesem Themenkomplex anhand verschiedener Fragestellungen.

Bedeutung des Tumormikromilieus für die Tumorprogression und die Therapieresistenz

(Priv.-Doz. Dr. P. S. Plum)

Groß angelegte genomische Studien mit Fokus auf die (epithelialen) Krebszellen konnten insbesondere bei Tumoren des Gastrointestinaltraktes keine verlässlichen molekularen Marker identifizieren, die Rückschlüsse auf die Prognose, das Therapieansprechen oder etwaiger Resistenzmechanismen ermöglichen. Das legt den Schluss nahe, dass die molekularen Ursachen für diese klinischen Unterschiede möglicherweise nicht auf der Ebene der somatischen Mutationen in diesem Zelltypus isoliert zu finden ist. Stattdessen erscheinen heutzutage vielmehr die Genaktivitätsprofile und Interaktionen zwischen den verschiedenen Zellpopulationen im Mikromilieu des Tumors als geeignetere Determinanten, mit deren Hilfe man klinisch eminente Fragestellungen um die zentralen tumorbiologischen Aspekte (etwa das Metastasierungsverhalten) eingehender analysieren kann. Insbesondere die tumorinfiltrierenden Immunzellen und krebsassoziierte Fibroblasten (cancer-associated fibroblasts: CAFs) sind hier von grundlegender Bedeutung für die Kontrolle und Progression der Erkrankung. Während das Tumor-Immunkompartiment seit den Anfängen der Immuntherapie viel Aufmerksamkeit erlangt hat, ist unser Wissen über die Funktion der CAFs auf das Tumorverhalten immer noch limitiert. Es häufen sich allerdings die Hinweise darauf, dass CAFs die Tumorbiologie stark beeinflussen können, insbesondere die Fähigkeit, Metastasen zu bilden - die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle.

Als Fellow des Else Kröner Forschungskollegs Cologne "Clonal evolution in cancer" von Mai 2018 bis April 2020 entwickelte Priv.-Doz. Dr. Plum als Clinician Scientist im Rahmen der Forschungsrotation in das Labor für genomische Pathologie (Uniklinik Köln / Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC)) unter Leitung von Prof. Dr. rer. nat. Axel Hillmer einen experimentellen Workflow zur Präparation von Gewebeproben aus endoskopischen Biopsien von chirurgischen Präparaten gastrointestinaler Tumore. Die resultierenden Einzelzellsuspensionen wurden durchfluss-sortiert und die separierten intratumoralen Zelltypen anhand ihrer transkriptomischen Profile analysiert. Ausgehend hiervon wurden weitere experimentelle Projekte entwickelt, deren Ziel die Analyse von gastrointestinalen Tumoren im Hinblick auf

  1. Tumorprogression,
  2. Resistenzbildung sowie
  3. Entwicklung neuer therapeutischer Optionen

basierend auf Untersuchungen der Interaktionen der verschiedenen zellulären Subpopulationen der Tumormikroumgebung ist. Von zentralem Interesse ist dabei die zelluläre Herkunft und pro-metastatische Rolle der CAFs in diesem Zusammenhang.

In enger Zusammenarbeit mit dem Labor für genomische Pathologie erfolgen dabei die umfassenden Analysen der isolierten Zellpopulationen aus primären Tumorproben aus Endoskopie und Operationssaal mittels ex-vivo Durchflusszytometrie und entsprechender Sequenzierverfahren zur Beurteilung des Genoms (Exom-Sequenzierung), des Transkriptoms (3‘-RNA-Sequenzierung, single-cell RNA-Sequenzierung) und der Epigenetik (Assay for transposase-accessible chromatin sequencing (ATAC-seq)). Ferner werden in-vitro Analysen sowie klassische funktionelle Charakterisierungen von  (primären) CAF- und Tumorzelllinien (sowie deren Ko-Kulturen) zu den Eigenschaften der Apoptose, Migration, Proliferation und Metastasierung durchgeführt. In multifunktionalen in-vivo Modellen werden ferner bestehende Therapieverfahren (Chemotherapie bzw. kombinierte Strahlenchemotherapie) sowie innovative Therapieoptionen simuliert, um klinische Merkmale solcher Tumoren zu erklären.

Die zur Verfügung stehenden Labore befinden sich im LFI (Gebäude 13) und im Institut für Pathologie (in enger Kooperation mit dem Labor für genomische Pathologie).

Interaktion von Krebsstammzellen und deren Nische (TME) sowie deren Einfluss auf die Therapieresistenz

(Dr. rer. nat. Y. Zhao / Prof. Dr. C. J. Bruns)

Krebsstammzell-Nischen werden in vielen Tumoren als anatomisch abgegrenzte Regionen innerhalb der Tumor-Mikroumgebung identifiziert, in denen sich Krebsstammzellen aufhalten. Die Homöostase der CSC-Nische basiert auf der Interaktion zwischen verschiedenen Zellen und Komponenten der Mikroumgebung. Um diese Homöostase aufrechtzuerhalten, sind viele komplizierte Mechanismen und Moleküle beteiligt und erforderlich.

Wir konzentrieren uns zum einen auf die krebsassoziierten Fibroblasten und Exosomen bei der Regulation der Therapieresistenz und Metastasierungsfähigkeit von Krebsstammzellen von GI-Tumoren. Auf der anderen Seite erforschen wir auch die Funktion von CSCs, die ihrerseits ihre Nische modifizieren, indem sie die epitheliale-mesenchymale Transition aktivieren, um benachbarte Stromazellen in einen relativ undifferenzierten Zustand zu überführen, die dann die CSC-Plastizität verstärken sowie die schützende Nische aufrechterhalten.

Das von der DFG finanzierte Projekt (Förderzeitraum: 2016-2020; Titel: „Die Bedeutung von IFIT3 für das pro-inflammatorische Milieu in der Pathogenese des Pankreaskarzinoms“ (Antragstellerin: Prof. Dr. Bruns; BR1614.11-1) untersucht die Rolle von IFIT3 bei der Chemotherapie-Resistenz durch die Regulierung der Mitochondrienfunktion bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Interessanterweise haben wir auch herausgefunden, dass IFIT3 von tumor-assoziierten Fibroblasten auch das biologische Verhalten von Tumorzellen signifikant modulieren und die Resistenz gegen Tumortherapien und Metastasierung fördern kann.

Der Crosstalk zwischen CSCs und ihrer Nische im Tumormikroenvironment (TME) spielt nicht nur eine zentrale Rolle während der Onkogenese, sondern hat auch tiefgreifende Auswirkungen auf die Modulation der therapeutischen Wirksamkeit. Wir planen aktuell die Entwicklung individualisierter Therapiestrategien durch kombinierte Behandlungen von CSCs und dem TME bei GI-Tumorpatienten.

Das Labor befindet sich im LFI (Gebäude 13), Ebene 5, Raum 703.

Relevante Publikationen

  1. Aoki S, Inoue K, Klein S, Halvorsen S, Chen J, Matsui A,  Nikmaneshi MR,  Kitahara S,  Hato T,  Chen X, Kawakubo K, Nia HT, Chen Ivy, Schanne DH, Mamessier E, Shigeta K, Kikuchi H, Ramjiawan RR, Schmidt TCE, Iwasaki M, Yau T,  Hong TS,  Quaas A,  Plum PS,  Dima S,  Popescu I,  Bardeesy N,  Munn LL,  Borad MJ,  Sassi S,  Jain RK, Zhu AX, Duda DG (2021) Placental growth factor promotes tumor desmoplasia and treatment-resistance in intrahepatic cholangiocarcinoma. Gut. 2021 Jan 11:gutjnl-2020-322493. IFP: 19.819
  2. Krämer M*, Plum PS*, Velazquez Camacho O, Folz-Donahue K, Thelen M, Garcia-Marquez I, Wölwer C, Büsker S, Wittig J, Franitza M, Altmüller J, Löser H, Schlößer H, Büttner R, Schröder W, Bruns CJ, Alakus H, Quaas A, Chon SH, Hillmer AM (2020) Cell type-specific transcriptomics of esophageal adenocarcinoma as a scalable alternative for single cell transcriptomics. Mol Oncol 2020 Jun;14(6):1170-1184 (*shared first authorship) IFP: 6.574
  3. Zhou C, Fan N, Liu F, Fang N, Plum PS, Thieme R, Gockel I, Gromnitza S, Hillmer AH, Chon SH, Schlösser HA, Bruns CJ, Zhao Y (2020) Linking Cancer Stem Cell Plasticity to Therapeutic Resistance- Mechanism and Novel Therapeutic Strategies in Esophageal Cancer. Cells. 2020 Jun 17;9(6):E1481. doi: 10.3390/cells9061481.  IFP: 4.366
  4. Hescheler D, Plum PS, Zander T, Quaas A, Korenkov M, Gassa A, Michel M, Bruns CJ, Alakus H (2020) Identification of Targeted Therapy Options for Gastric Adenocarcinoma by Comprehensive Analysis of Genomic Data. Gastric Cancer. 2020 Jul;23(4):627-638 IFP: 7.088
  5. Zhefang Wang, Jie Qin, Jiangang Zhao, Jiahui Li, Dai Li, Marie Popp, Felix Popp, Hakan Alakus, Bo Kong, Qiongzhu Dong, Peter J. Nelson, Yue Zhao, Christiane J. Bruns. Inflammatory IFIT3 renders chemotherapy resistance by regulating post-translational modification of VDAC2 in pancreatic cancer. Theranostics. 2020; 10(16):7178-7192 As co-corresponding author
  6. Zhao J, Schlösser HA, Wang Z, Qin J, Li J, Popp F, Popp MC, Alakus H, Chon SH, Hansen HP, Neiss WF, Jauch KW, Bruns CJ, Zhao Y. Tumor-Derived Extracellular Vesicles Inhibit Natural Killer Cell Function in Pancreatic Cancer.
  7. Yue Zhao, Annelore Altendorf-Hofmann, Ioannis Pozios, Peter Camaj, Therese D√§beritz, Xiaoyan Wang, Hanno Niess, Hendrik Seeliger, Felix Popp, Christopher Betzler, Utz Settmacher, Karl-Walter Jauch, Christiane Bruns, Thomas Knösel. Elevated Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 (IFIT3) is a poor prognostic marker in pancreatic ductal adenocarcinoma. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2017 Jun;143(6):1061-1068
  8. Wang Y, Zhao Y, Herbst A, Kalinski T, Qin J, Wang X, Jiang Z, Benedix F, Franke S, Wartman T, Camaj P, Halangk W, Kolligs FT, Jauch KW, Nelson PJ, Bruns CJ. miR-221 Mediates Chemoresistance of Esophageal Adenocarcinoma by Direct Targeting of DKK2 Expression. Ann Surg. 2016 Aug 5. 2016 Nov;264(5):804-814. co-corresponding author
  9. Yue Zhao, Qi Bao, Bettina. Schwarz, Lu Zhao, Josef. Mysliwietz, Joachim Ellwart, Andera Renner, Heidrun Hirner, Hanno Niess, Peter Camaj, Martin Angele, Stephanie Gros, Jakob Izbicki, Karl-Walter Jauch, Peter J. Nelson, Christiane J. Bruns. Stem cell like side populations in esophageal cancer: a source of chemotherapy resistance and metastases. Stem Cells Dev. 2014 Jan 15;23(2):180-92
  10. Zhao Y, Dong Q, Li J, Zhang K, Qin J, Zhao J, Sun Q, Wang Z, Wartmann T, Jauch KW, Nelson PJ, Qin L, Bruns C. Targeting cancer stem cells and their niche: perspectives for future therapeutic targets and strategies. Semin Cancer Biol. 2018 Aug 3. corresponding author (Review)
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